Một bức tượng chiếc Santa Maria, chiếc tàu chính của Colombo trong chuyến thám hiểm đầu tiên. Tượng được đặt tại Nhà Colombo tại Valladolid, Tây Ban Nha, thành phố nơi Colombo qua đời.

Trong khi Colombo luôn coi việc phi tín ngưỡng là một trong những nguyên nhân dẫn tới các cuộc thám hiểm của ông, thì về cuối đời ông ngày càng tin vào tôn giáo. Ông tuyên bố mình nghe thấy những giọng nói thần thánh, kêu gọi tiến hành một cuộc thập tự chinh mới để chiếm Jerusalem, thường mặc đồ của dòng thánh Franciscan, và miêu tả những cuộc thám hiểm của ông là "thiên đường" như một phần kế hoạch của Chúa nhằm dẫn tới Sự phán xét cuối cùng và sự chấm dứt Thế giới.

Trong những năm cuối đời, Colombo đã yêu cầu triều đình Tây Ban Nha trao cho ông 10% lợi nhuận thu được từ những vùng đất mới, như những thỏa thuận trước đó. Bởi vì ông đã không còn giữ chức toàn quyền, triều đình cho rằng họ không phải tuân theo những điều khoản trong hợp đồng đó nữa, và từ chối những yêu cầu của ông. Sau này gia đình ông đã kiện đòi một phần lợi nhuận trong thương mại với châu Mỹ nhưng đã hoàn toàn thua cuộc 50 năm sau.

Mộ Colombo tại thánh đường Sevilla. Mộ có bốn bức tượng các vị vua tượng trưng cho các Vương quốc Castile, Leon, Aragon, và Navarre.

Ngày 20 tháng 5, 1506, Colombo qua đời tại Valladolid, trong tình trạng khá giàu có nhờ số vàng đã thu thập được ở Hispaniola. Ông vẫn tin rằng những chuyến đi của ông chạy dọc theo bờ biển phía đông châu Á. Sau khi chết, xác ông được excarnation—thịt được bỏ đi chỉ còn lại xương. Thậm chí sau khi chết, những chuyến đi của ông vẫn tiếp diễn: đầu tiên ông được chôn tại Valladolid và sau đó tại tu viện La Cartuja ở Sevilla, theo mong muốn của con trai ông Diego, người từng làm toàn quyền Hispaniola, di hài ông được chuyển về Santo Domingo năm 1542. Năm 1795, Pháp chiếm vùng này và ông lại được đưa tới La Habana. Sau khi Cuba giành độc lập sau cuộc Chiến tranh Tây Ban Nha-Mỹ năm 1898, di hài ông lại được đưa về Thánh đường Sevilla, và được đặt trong một ngôi mộ cầu kỳ. Tuy nhiên, một hộp chì có khắc chữ "Don Cristoforo Colombo" và chứa các phần xương của ông cùng một viên đạn đã được khám phá tại Santo Domingo năm 1877. Để bác bỏ những giả thuyết cho rằng di hài giả của ông đã được chuyển tới La Habana và rằng Colombo vẫn ở yên trong thánh đường Santo Domingo, các mẫu DNA đã được lấy tháng 6 năm 2003 (History Today tháng 8 năm 2003). Kết quả thông báo vào tháng 5 năm 2006 cho thấy ít nhất một phần di hài Colombo vẫn nằm lại Sevilla, nhưng chính quyền Santo Domingo không cho phép xét nghiệm mẫu di hài họ đang nắm giữ.[7]